V tomto pokračování je první část výborné analýzy J. Mertla a první část materiálu českých vědců o struktuře viru.

Do seriálu o dobré teorii zařazuji "retro" – připomenutí toho, jak jsem společně s kolegy, s nimiž dlouhodobě spolupracuji, i s těmi, se kterými jsem postupně navázal kontakt, analyzoval aktuální vývoj. Sleduji tím dvojí:

- Ukázat, jak je důležitý interdisciplinární přístup a týmová práce, tj. že dobrá teorie hodně dokáže. (To si každý může ověřit porovnání toho, co jsme říkali před měsícem s tím, co se odehrává nyní.)

- Trochu oživit krátkodobou paměť, protože někteří zapomínají až příliš rychle.

COVI-kávička : ČR +262 US +70904. Komentář

1. srpen 2020

Zdroj: https://radimvalencik.pise.cz/8184-covi-kavicka-cr-262-us-70904-komentar.html

Česká republika:   +232 nových případů (skoro jako včera)

Spojené státy:    +70904 nových případů (o 2 tisíce větší přírůstek než předcházející den). Zase tragické.

Velké problémy Brazílie a Indie. Izrael po delší době pod tisíc, že by úsilí přineslo kýžené výsledky?

Pokud srovnáváme jednotlivé země mezi sebou, je nutné uvažovat různou metodiku a další faktory, které výsledek ovlivňují (např. počet testů). K tomu se postupně dostanu. Důležité je však právě průběžně sledování, protože z časových řad lze vyčíst hodně i při odlišných metodikách.

Informace čerpám zejména z: https://www.worldometers.info/coronavirus/#countries

Jak to vidím

Začnu úvahou Ing. Jana Mertla, Ph.D. kterého znám dlouhá léta a považuji ho za jednoho z nejlepších odborníků (tedy přesněji za toho nejlepšího) na problematiku financování a efektivnosti zdravotnictví a různých zdravotních systémů.

Jan Mertl: Letní COVID zamyšlení 1. část

Ač to může být už trochu otravné, koronavirus nás neopustil a stále plní titulní stránky novin a webových portálů. Pozitivní však je, že po pár měsících od nástupu epidemie COVID už o viru a jeho chování víme více ­– co bylo v březnu či dubnu otázkou úvah, odhadů a různých variant scénářů, je nyní už podloženo konkrétním vývojem a statistickými údaji, které se navíc v průběhu času zpřesňují. Vidíme tedy, že teplé počasí nebrání viru v tom, aby se ohniskově vyskytoval, byť průběhy onemocnění jsou lehčí, než byly na začátku epidemie, a i šíření zřejmě není plošného charakteru, ale soustředí se do míst, kde dojde k zásadnějšímu narušení hygienických pravidel a současně se zde vyskytne infikovaná osoba (nemocný nebo bacilonosič) – viz karvinské doly nebo pražský klub s poetickým názvem Techtle Mechtle.

Z toho vyplývá, že se COVID nechová ani epidemiologicky jako běžné sezonní respirační infekce nebo jako chřipka, tedy s nástupem pozdního jara a léta jeho incidence výrazněji nemizí, spíše se mění charakter jeho výskytu a průběhu onemocnění. 

Z hlediska zdravotní politiky tento vývoj znamená, že zde máme další virovou infekci, která je schopna perzistence v populaci a má potenciál těžkých až fatálních průběhů (zejména při vyšší virové náloži nebo hromadnějším výskytu v dané lokalitě, což má zřejmě vazbu na poznatky evoluční biologie a jednotlivých mutací viru jak zdůvodnil český profesor Jaroslav Flegr), nemůžeme ji tedy označit jako banální.  Tím se řadí k příušnicím, spalničkám a jiným závažným virovým infekcím. Na rozdíl od nich však neohrožuje malé děti nebo dospívající, ale zejména chronicky nemocné a starší osoby. Tato jeho vlastnost již vedla k několika kontroverzním vyjádřením, za všechny uveďme názor, že v tomto směru se vlastně jedná o spravedlivou nemoc. Ten vyjádřila například lékařka (!) Kristýna Hoschlová, viz: https://www.parlamentnilisty.cz/arena/monitor/Zachranarka-ktera-chodila-misto-rousky-v-burce-Koronavirova-smrt-je-ferova-Porazi-slabsi-kusy-627510

Je to názor nesporně cynický a nesmyslný – za prvé každý život má z hlediska medicíny stejnou hodnotu a posuzování vitality či věku pacientů může být z hlediska etiky snad akceptováno pro nouzové situace typu války, havárie nebo vyhrocení epidemie v Itálii jako ex post řešení (které sebou současně nese imperativ, jak se takovým extrémním situacím do budoucna pokud možno vyhnout), ale ex ante v civilizované vyspělé medicíně za normálních podmínek místo nemá a úvahy tohoto typu jsou non lege artis, zejména ve smyslu jejich zahrnutí do koncepce systému nebo mechanismů, jež bychom měli použít k prevenci či léčbě COVID. A za druhé nikdo nevíme, za jakých okolností se s virem setkáme, zda nebudeme zrovna sami oslabeni předchozí infekcí, stresem nebo jinou náročnou životní událostí, tudíž otázka odolnosti není v principu stabilní kategorií a nemůžeme s ní tedy počítat jako s věcí, na které budeme stavět (ale samozřejmě se můžeme individuálně o co nejlepší odolnost snažit – nejen kvůli COVID).

Další problémem jsou popírači či zlehčovači epidemie jako takové. Zprvu se pokoušeli bagatelizovat situaci srovnáváním s chřipkou, což jim vyneslo nelichotivé označení "chřipkaři", nyní už je zřejmé, že tento virus se od chřipky v řadě ohledů liší a že toto srovnání není přiléhavé. Lze samozřejmě pochopit, že řadě lidí výskyt nové nemoci vadí, neboť jim kazí obchod a business (např. podnikatelé, organizátoři kulturních akcí) či komplikuje vládnutí a volební kampaně (např. Trump, Bolsonaro, Lukašenko).

Ti chytřejší už pochopili, že popíráním se viru nezbaví a začali podporovat jeho racionální epidemiologický management, navíc někteří z nich shodou okolností nemoc sami prodělali (např. Johnson či Bolsonaro). Jinak řečeno, je evidentní, že politizace nebo ekonomizace problému k jeho řešení nepomůže (ač bohužel nastává, možná i proto, že je asi pro některé lidi projevem zvláštního adrenalinu vystoupit v médiích s odvážným vyjádřením typu "já se nebojím" nebo "jde o svobodu"), virus o politické ekonomii nic neví a je mu úplně jedno, kolik je schodek státního rozpočtu nebo kdo bude americkým prezidentem.

Někteří lidé už jsou také z probíhající epidemie či nutnosti dodržovat určitá opatření unavení, nebaví je to a svoji frustraci projevují bojem za svobodu či ironizací jednotlivých opatření.  To lze jistě pochopit, neboť leccos je opravdu dost otravné, ale opět to na epidemiologický vývoj nemá zásadní vliv.

(Pokračování)

Důležitý článek českých vědců o taktice našeho viru – 1. část

Uveřejňuji na několik pokračování vybrané pasáže článku českých vědců, které byly nedávno publikované v prestižním impaktovaném časopisu "Nature Communications". Dává určitý přehled o tom, co o našem viru víme, metody, kterými zkoumáme jeho strukturu, odhaluje jednu z forem jeho "maskování" a snaží se na základě toho vyvinout způsob léčby (látku, kterou by jeden z klíčových prvků replikace našeho viru mohl být zasažen jako cíl).

O uvedeném článku je informace v češtině s mým krátkým komentářem zde:

https://radimvalencik.pise.cz/8149-covi-kavicka-30-7-cr-278-us-66971-komentar.html

Podle mého názoru, který vychází z hypotézy třísložkové evolučně stabilní strategie našeho viru, se jedná nikoli o kamufláž, ale o součást komplexu mechanismů, které byly výsledkem dlouhodobého evolučního směřování soužití s našeho viru s hostitelem. Další mechanismy vedou k tomu, že původní kultura našeho viru "spásá" buňku, v níž hostuje a replikuje se, pomalým způsobem, takže neškodí organismu a nevyvolává ani imunitní reakcí při úmrtí buňky. Zde je podrobněji o třísložkové evolučně stabilní strategii našeho viru:

Evolučně stabilní strategie našeho viru se tedy skládá ze tří složek:

1. Základem evolučně stabilní strategie je strategie "pomalého spásání pastviny", resp. šetrného chování k hostiteli. Patrně takového, při kterém imunitní systém na přítomnost a množení našeho viru vůbec nereaguje.

2. Doplňující obrannou strategií, kterou spouští, když zjistí, že v napadeném organismu je mutace jeho vlastního kmene, která porušila "kmenové tabu" a začala se k hostiteli chovat nešetrně. V tu chvíli nás virus také přejde do modu rychlého spásání, resp. co nejrychlejší replikace v hostiteli. "Odbrzdí se", přechází do excitovaného, zdivočelého stavu.

3. Navazující korekční strategii, kterou zkouší, zda je ještě přítomna mutace, která porušila kmenové tabu (zda byla vytlačena nebo uklidnila). Vysílá vstřícný signál pomalého spásání, ovšem podle toho, jaká je reakce prostředí, je zase připravena přejít k obranné strategii rychlého spásání, resp. nešetrného chování k hostiteli.

Poznámka k jednomu aspektu praktického významu výše uvedeného:

V případě třetí složky strategie a návratu k první složce musí být náš virus evolucí kalibrován velmi přesně:

- Příliš včasné a časté vysílání vstřícných gest poskytuje zvrhlé mutaci (té, která je v modu rychlého spásání) příliš velký prostor pro replikaci a případnou dominanci.

- Nedostatečná tendence k uklidnění může vést k tomu, že dojde k lokálnímu zániku hostitele a tím i našeho viru.

Velmi špatná situace by pro nás (lidi) nastala, pokud by byl náš virus evolucí kalibrován dynamicky, tj. čím více by byl "zklamán" tím, že nedochází k pozitivní odpovědi na vstřícná gesta vložená do strategie nešetrného chování k hostiteli, tím méně strategii vložení vstřícných gest používá.

Zdroj: https://radimvalencik.pise.cz/8086-covi-kavicka-12-7-cr-53-us-61719-komentar.html

Autoři článku pozornost zaměřují na to, kde by mohl být náš virus zranitelný. Mnohem zajímavější by bylo, pokud by svoji pozornost zaměřili na otázku, jak je to se vztahem našeho viru k hypoteticky zkonstruované evolučně stabilní strategii. Základ této strategie (pomalé "spásání" hostitele) může realizovat (pokud je v normálním modu "pomalého spásání"):

- Velmi selektivním výběrem buněk, které napadá.

- Pomalou a úspornou replikací v nich.

V jeho struktuře by pak byly "brzdné mechanismy", které by se metodami používaným při odhalení "maskovací čepičky" patrně daly též odhalit (pokud by existovaly).

Vybrané pasáže z článku uveřejňuji mj. proto, že jsou velmi užitečné pro širší okruh čtenářů:

1. Dávají určitou představu o tom, co již víme a jak postupuje věda při výzkumu v dané oblasti.

2. Prakticky vylučují možnost, že by epidemie našeho viru byla jen "mediální humbuk" (to si může myslet jen nedouk, který nemá o fungování současné vědy, při všech jejich problémech a pokusech ji ovlivnit, ani potuchy).

Vybrané pasáže z článku odlišuji fialovou barvou. Obrázky jsou převzaté z článku.

Z článku:

Strukturální analýza komplexu SARS-CoV-2 methyltransferázy, který se podílí na tvorbě čepičky RNA, vázaný na sinefungin

Petra Krafčíková, Jan Silhan, Radim Nenčka a Evzen Boura
Publikováno v Nature Communications, svazek 11, číslo článku: 3717 (2020)

Abstrakt
Příčinou pandemie COVID-19 je závažný akutní respirační syndrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2). 2'-O-RNA. Methyltransferáza (MTase) je jedním z enzymů tohoto viru, který je potenciálním cílem antivirové terapie, protože je rozhodující pro tvorbu (maskovací)čepičky RNA; základního proces stability virové RNA. Tato funkce MTázy je spojena s proteinem nsp16 (ten je v centru pozornosti článku), který pro svou správnou aktivitu vyžaduje kofaktor nsp10 (taktéž významný). Zobrazujeme krystalickou strukturu komplexu nsp10-nsp16 navázaného na pan-MTase inhibitor sinefungin v aktivním místě. Naše strukturální srovnání odhalují nízkou stabilitu katalytického místa MTase mezi viry Zika a SARS-CoV-2, ale vysokou stabilitu aktivního místa MTase mezi viry SARS-CoV-2 a SARS-CoV; tato data naznačují, že by měla být proveditelná příprava inhibitorů MTase zaměřená na několik koronavirů - ale nikoli flaviviry. Naše data přinášejí důležité informace pro objevování léků založených na popsané struktuře.
Úvod
Závažný akutní respirační syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) způsobil globální pandemii nemoci koronaviry (COVID-19 ), která v současné době vedla k více než 10 milionům potvrzených případů a více než 500 tisícům úmrtí ve více než 200 zemích podle Světová zdravotnická organizace (www.who.int). Koronaviry jsou již dlouho hrozbou, ale nedávný vývoj ukazuje, že by měly být klasifikovány jako extrémně nebezpečné patogeny a že musíme vyvinout účinné prostředky k potlačení a léčbě nemocí způsobených těmito viry. V současné době je arzenál schválených léčení nemocí způsobených koronaviry poměrně omezený, a proto existuje naléhavá potřeba objevení a vývoje terapeutických činidel pro léčbu infekcí COVID-19 a jiných koronavirových infekcí. Přímo působící antivirová činidla poskytují páteř pro léčení četných virových onemocnění, jako je hepatitida B a C a AIDS, a taková sloučenina, remdesivir, byla také velmi nedávno schválena FDA pro nouzovou léčbu pacientů s COVID-19. Tato terapeutika se přímo zaměřují na určitý virový protein, a proto je zapotřebí hlubší pochopení funkce jednotlivých virových proteinů, aby bylo možné odvodit budoucí terapie COVID-19 a dalších možných koronavirových infekcí.
Koronaviry mají největší genomy všech RNA virů. Zejména má genom SARS-CoV-2 přibližně 29 800 bází, které kódují 4 strukturální a 16 nestrukturálních proteinú (nsp1 – nsp16), které jsou nezbytné pro životní cyklus tohoto viru. SARS-CoV-2 využívá buněčné prostředí k jeho plné výhodě pro jeho použití a replikaci. Důležité je, že virová RNA musí být chráněna před buněčnou přirozenou imunitou. Jedním z nejdůležitějších prvků, který zajišťuje integritu virové RNA, je maskovací čepička, specifické uspořádání na 5. konci molekuly RNA, které se skládá z N-methylovaného guanosintrifosfátu a C2'-O-methyl-ribosyladeninu (typ 1).

Obrázek maskovací čepičky:

Toto uspořádání se podobá nativní mRNA hostitelských buněk, stabilizuje RNA a zajišťuje efektivní proces její translace (replikace).

V lidských buňkách je však čepička instalována na nově transkribované mRNA již v jádru, ke kterému nemají koronaviry přístup. Místo toho mají své vlastní enzymová syntetizující víčka. Je zřejmé, že tento proces je nezbytný pro přežití a další replikaci virové RNA v buňkách. V zásadě jsou pro instalaci ukončení typu 1 na RNA nezbytné čtyři různé procesy (buď lidská mRNA nebo RNA z koronaviru). Nejprve se y-fosfát z 5'-trifosfátového konce rodící se RNA odstraní 5'-RNA trifosfatázou. Za druhé, guanosin monofosfát (GMP) je připojen k vytvořenému 5'-difosfátovému konci RNA guanylyltransferázou využívající GTP jako zdroj GMP. Nakonec se uskuteční methylační kroky. V tomto případě jsou vyžadovány dva samostatné enzymatické kroky: jeden pro N-7 methylaci GTP nukleobázy (N-7 methyltransferáza) a druhý pro C2'-O methylaci následujícího nukleotidu.
Methylace prováděná nsp14 je zvýrazněna modrou barvou, methylace prováděná nsp16 červenou barvou. B = báze.
(Pokračování)

Co se děje ve světě:

Zde je nejlepší zdroj s nejčerstvějšími informacemi:

https://www.worldometers.info/coronavirus/#countries

Další významné zdroje o dění ve světě:

https://www.ft.com/content/a26fbf7e-48f8-11ea-aeb3-955839e06441

https://ourworldindata.org/coronavirus

První z odkazů přebírá Financial Times. Je na něm mj. vyjádřeno i to, jak vzrostl počet úmrtí v jednotlivých zemích oproti tříletému průměru. Na to by se měli podívat všichni popírači a chřipkaři.

Graf šíření mutuací:

https://nextstrain.org/ncov/global?gmax=19896&gmin=15114

Tyto stránky ukončily uveřejňování nových příspěvků, ale archiv zůstal. Důležitý je závěr, ke kterému dospěly.

Podrobněji lze vývoj v ČR sledovat zde:

https://onemocneni-aktualne.mzcr.cz/covid-19?fbclid=IwAR3kdxZhYD7krsZ_K-xrmwNkGlQMO5rsIjQe_0jAWZT___jH_9pV_KzA38c

Nejdůležitější je tento graf:

Na závěr: Děkuji všem, kteří mi zasláním materiálů a doporučeními pomáhají. Rád uvedu jména, pokud dají souhlas.
(Pokračování)